Peptiedmedisyne word oor die algemeen gedefinieer as polimere wat bestaan uit amiedbindings met minder as 40 aminosuurreste. As gevolg van die hoë reseptoraktiwiteit en selektiwiteit van peptiedmedisyne met 'n lae risiko van newe -effekte, was daar 'n sterk belangstelling in peptiede uit die farmaseutiese industrie. Gedurende hierdie periode was daar ook baie ster-medisyne, wat hoofsaaklik in die metaboliese siektebedryf gekonsentreer was, soos GLP-1-analoog Somalutied, maag-remmende peptied (GIP) glukagon-agtige peptied-1 (GLP-1) tesiparatied en ander dubbele reseptor-agoniste. Boonop, met die opkoms van PDC- en RDC -medisyne. Op die oomblik sluit die voorbereidingsmetodes van polipeptiedmedisyne hoofsaaklik chemiese sintese en biologiese fermentasie in. Biofermentasie word hoofsaaklik gebruik om lang peptiede te produseer. Die voordele is lae produksiekoste, maar die onvermoë om onnatuurlike aminosure in die peptiedvolgorde in te voer en die onvermoë om verskillende versierings op die peptiedketting uit te voer. Daarom is die toepassing daarvan ook baie beperk. Chemiese sintese -metodes sluit in soliede fase -sintese en vloeistoffasintese. Vaste-fase-sintese het 'n beduidende voordeel bo die sintese van die vloeistoffase: 'n oormaat materiaal kan gebruik word vir die reaksie om volledige koppeling te verseker. Oormatige aminosure, krimpmiddels en neweprodukte kan verwyder word deur eenvoudige skoonmaakbewerkings, om ingewikkelde post-verwerking en suiweringsbewerkings te vermy en die werkdoeltreffendheid te verbeter, dus is die vaste-fase-sintese-metode die algemeenste gebruik. "Chemiese sintese grondstowwe vir die sintese van peptiede sluit in beginmateriaal, reagense en oplosmiddels." Hul kwaliteit, veral die kwaliteit van die aanvanklike materiaal, kan 'n ander impak op die kwaliteit van die API hê. Die beginmateriaal verwys hoofsaaklik na die gewaarborgde aminosuurderivate vir peptiedketting -gemodifiseerde vetsure, poliëtileenglikol, ens. As belangrike strukturele fragmente word dit geklassifiseer as materiale in die API -struktuur, wat direk verband hou met die kwaliteit van die API. Daarom moet ons fokus op die beheer van die beginmateriaal.
I. Rasionaliseer die aanvanklike materiaalkeuse
ICHQ11 stel duidelik voor dat indien 'n chemiese produk wat op die mark verkoop word as 'n aanvanklike grondstof gebruik word, die aansoeker nie normaalweg die redelikheid daarvan hoef te bespreek nie. Chemiese produkte wat op die mark verkoop word, kan gewoonlik nie net as beginmateriaal vir medisyne gebruik word nie, maar kan ook in nie-farmaseutiese markte verkoop word. Aangepaste en gesintetiseerde verbindings behoort nie tot die chemiese produkte wat op die mark verkoop word nie. Alhoewel daar geen nie-medisinale mark is om aminosure te beskerm om aan die ICHQ11-definisie van chemikalieë wat op die mark verkoop word, te voldoen, is hulle kompak, chemies onderskei en struktureel duidelik, maklik om te isoleer en suiwer, en kan dit deur algemene analitiese metodes geïdentifiseer en getoets word. Hulle het stabiele chemiese eienskappe en is maklik om op te slaan, te vervoer en te sintetiseer
Ii. Beheer van die betrokke stowwe in die beginmateriaal
Bogenoemde beskermende aminosure word in die API -struktuur opgeneem as 'n belangrike strukturele deel, wat direk verband hou met die kwaliteit van die API. Daarom moet ons die onreinheidsinhoud in die aanvanklike materiaal streng beheer, die transformasie en verwydering van hierdie onsuiwerhede in die gevestigde proses verstaan en uiteindelik die verhouding tussen hulle en die onsuiwerhede in die API duidelik maak.
Begrip van beginmateriaal van polipeptiedmedisyne
Derdens, die oplosmiddelresidu in die aanvanklike materiaal
Oor die algemeen, gegewe die spesifisiteit van vaste fase -opwekking van peptiede, sal 'n groot hoeveelheid oplosmiddel gebruik word om die peptiedhars skoon te maak na die voltooiing van elke stap van aminosuurkoppeling en losmaking van beskerming. Ruwe peptiede wat verkry word deur die peptiedhars te kraak, sal ook deur HPLC gemaak word en gevriesdroog word. Daar is dus min risiko dat die klein hoeveelheid oplosmiddel wat aan die beskermende aminosure gekoppel is, aan die finale API gelewer sal word. Daar moet egter spesiale aandag geskenk word aan residue van asetaat-, butielasetaat- en alkoholoplosmiddels, aangesien hierdie oplosmiddels newe -effekte met aktiewe aminosure of peptiedkettings kan veroorsaak tydens aktiewe koppeling van aminosure. Byvoorbeeld, tydens aminosuurkoppeling, sal die residuele asynsuur reageer met die blootgestelde aminogroep op die peptiedketting, wat lei tot die geslote einde van die peptiedketting; Tydens aminosuuraktiwiteit kan die residuele alkoholoplosmiddel met die aktiewe karboksielgroep reageer, wat lei tot die passivering van die aktiewe aminosuur, wat die ekwivalent van die aminosuur verminder, en uiteindelik lei tot onvolledige aminosuurkoppeling en 'n gebrek aan peptied -onspeptied. Die maatskappy beheer butielasetaat, alkohol, metanol en asynsuur in COA, en neem 'n aminosuur van Zheng Yuan Biochemical as voorbeeld. Die standaard vir butielasetaat was ≤0,5% butielasetaat, wat eintlik opgespoor is as 0,10%. Volgens die ICHQ3C stel butylasetaat vir drie soorte oplosmiddels die standaard vir 0,5% of minder in ooreenstemming met die vereistes van ICHQ3C, maar as u die amino -asetilering van die butielasetaat in ag neem, kan dit ook lei tot die risiko van butielasetaat om navorsing te standaardiseer om 'n meer toepaslike standaarde te bepaal.
Postyd: 2025-07-02