Peptiedmiddels word oor die algemeen gedefinieer as polimere wat bestaan uit amiedbindings met minder as 40 aminosuurreste.As gevolg van die hoë reseptoraktiwiteit en selektiwiteit van peptiedmiddels met 'n lae risiko van newe-effekte, was daar sterk belangstelling in peptiede uit die farmaseutiese industrie.Gedurende hierdie tydperk was daar ook baie stermedisyne, wat hoofsaaklik in die metaboliese siektebedryf gekonsentreer was, soos GLP-1 analoog somalutied, gastriese inhiberende peptied (GIP) glukagon-agtige peptied-1 (GLP-1) tesiparatide en ander dubbele peptied. -reseptor agoniste.Daarbenewens, met die opkoms van PDC en RDC dwelms.Tans sluit die voorbereidingsmetodes van polipeptiedmiddels hoofsaaklik chemiese sintese en biologiese fermentasie in.Biofermentasie word hoofsaaklik gebruik om lang peptiede te produseer.Die voordele is lae produksiekoste, maar die onvermoë om onnatuurlike aminosure in die peptiedvolgorde in te voer en die onvermoë om verskeie versierings op die peptiedketting uit te voer.Daarom is die toepassing daarvan ook baie beperk.Chemiese sintesemetodes sluit vastefasesintese en vloeibarefasesintese in.Vastefasesintese het 'n beduidende voordeel bo vloeistoffasesintese: 'n oormaat materiaal kan vir die reaksie gebruik word om volledige koppeling te verseker.Oortollige aminosure, krimpmiddels en neweprodukte kan verwyder word deur eenvoudige skoonmaak bewerkings, vermy komplekse na-verwerking en suiwering bewerkings en verbeter werk doeltreffendheid, so die soliede-fase sintese metode is die algemeenste gebruik."Chemiese sintese grondstowwe vir die sintese van peptiede sluit in beginmateriaal, reagense en oplosmiddels."Hul kwaliteit, veral die kwaliteit van die aanvanklike materiaal, kan 'n ander impak op die kwaliteit van die API hê.Die beginmateriaal verwys hoofsaaklik na die gewaarborgde aminosuurderivate vir peptiedketting-gemodifiseerde vetsure, poliëtileenglikol, ens. As belangrike strukturele fragmente word hulle geklassifiseer as materiale in die API-struktuur, wat direk verband hou met die kwaliteit van die API.Daarom moet ons fokus op die beheer van die beginmateriaal.
I. Rasionaliseer die aanvanklike materiaalkeuse
ICHQ11 stel duidelik voor dat indien 'n chemiese produk wat op die mark verkoop word as 'n aanvanklike grondstof gebruik word, die aansoeker gewoonlik nie die redelikheid daarvan hoef te bespreek nie.Chemiese produkte wat oor die algemeen op die mark verkoop word, kan nie net as beginmateriaal vir dwelms gebruik word nie, maar kan ook in nie-farmaseutiese markte verkoop word.Pasgemaakte en gesintetiseerde verbindings behoort nie tot die chemiese produkte wat op die mark verkoop word nie.Alhoewel daar geen nie-medisinale mark is om aminosure te beskerm om te voldoen aan die ICHQ11-definisie van chemikalieë wat op die mark verkoop word nie, is hulle kompak, chemies duidelik en struktureel duidelik, maklik om te isoleer en te suiwer, en kan geïdentifiseer en getoets word deur algemene analitiese metodes .Hulle het stabiele chemiese eienskappe en is maklik om te berg, vervoer en sintetiseer
Ii.Beheer van die relevante stowwe in die beginmateriaal
Die voorgenoemde beskermende aminosure word in die API-struktuur geïnkorporeer as 'n belangrike strukturele deel, wat direk verband hou met die kwaliteit van die API.Daarom moet ons die onsuiwerheidsinhoud in die aanvanklike materiaal streng beheer, die transformasie en verwydering van hierdie onsuiwerhede in die gevestigde proses verstaan, en uiteindelik die verhouding tussen hulle en die onsuiwerhede in die API duidelik maak.
Begrip van polipeptied-geneesmiddel-beginmateriale
Derde, die oplosmiddel oorskot in die aanvanklike materiaal
In die algemeen, gegewe die spesifisiteit van vastefase-generering van peptiede, sal 'n groot hoeveelheid oplosmiddel gebruik word om die peptiedhars skoon te maak nadat elke stap van aminosuurkoppeling en losmaking van beskerming voltooi is.Ru-peptiede wat verkry word deur die peptiedhars te kraak, sal ook deur HPLC gemaak en gevriesdroog word.Daar is dus min risiko dat die klein hoeveelheid oplosmiddel wat aan die beskermende aminosure geheg is aan die finale API gelewer sal word.Spesiale aandag moet egter aan residue van asetaat-, butielasetaat- en alkoholoplosmiddels gegee word, aangesien hierdie oplosmiddels newe-effekte met aktiewe aminosure of peptiedkettings kan veroorsaak tydens aktiewe koppeling van aminosure.Byvoorbeeld, tydens aminosuurkoppeling, sal die oorblywende asynsuur reageer met die blootgestelde aminogroep op die peptiedketting, wat lei tot die geslote einde van die peptiedketting;Tydens aminosuuraktiwiteit kan die oorblywende alkoholoplosmiddel met die aktiewe karboksielgroep reageer, wat lei tot passivering van die aktiewe aminosuur, wat die ekwivalent van die aminosuur verminder, en uiteindelik lei tot onvolledige aminosuurkoppeling en gebrek aan peptied onsuiwerhede.Die maatskappy beheer butielasetaat, alkohol, metanol en asynsuur in COA, met 'n aminosuur van Zheng Yuan Biochemical as 'n voorbeeld.Die standaard vir butielasetaat was ≤0,5% butielasetaat, wat eintlik 0,10% was.Volgens die ICHQ3C, butielasetaat vir drie soorte oplosmiddels, stel die standaard vir 0,5% of minder in ooreenstemming met die vereistes van ICHQ3C, maar met inagneming van die butielasetaat amino-asetilering kan lei tot die risiko, handel ook met butielasetaat om navorsing te standaardiseer , om 'n meer toepaslike standaarde te bepaal.
Postyd: Aug-29-2023