Ziconotide-polyacetate, bemark as Prialt, is 'n 27-aminosuur, drie-disulfied peptiedtoksien gesintetiseer uit die South Pacific Marine Snail Conus Magus. Dit is die eerste van 'n nuwe klas neuroterapeutiese middels wat tot N-Type Calcium Channel Blockers (NCCBS) behoort. Dit bind selektief aan die N-tipe elektrosensitiewe kalsiumkanale in dendriete en aksonterminale, en sodoende word die aanvanklike nociceptive stimulusafferente belemmer. Dit word aangedui vir pasiënte met ernstige chroniese pyn wat intratekale behandeling benodig en wat 'n swak verdraagsaamheid of 'n swak effektiwiteit het vir ander pynstillende metodes, soos sistemiese pynstillers of intratekale morfien. "Intratekale ziconotide polyacetate is effektief vir die behandeling van postterpetiese neuralgie, phantom-ledemaatpyn, MIV-verwante neuropatiese pyn, vuurvaste kankerpyn en post-chirurgiese pyn."
Ziconotide polyacetate is 'n sintetiese ω-mⅶa-conotoksien wat oorspronklik as 'n polipeptiedkomponent van 'n hallusinogene conotoxin gerapporteer is. Die aminosuurvolgorde bestaan uit 25 aminosure: Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-ASP-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-SCR-Gly-Lya-Cys-amise. Die farmakologiese aktiwiteit van hierdie polipeptied is afhanklik van ongeskonde disulfiedbindings, en hierdie verbindings is die belangrikste determinante van die molekulêre struktuur. Die 3D -struktuur van ziconotide polyacetate is deur NMR verkry. Die disulfiedbindings C1-C16, C8-C20 en C15-C25 vou die polipeptied in 'n ω-aansluiting, wat die eienskappe van die ω-familie toon. Daarbenewens is 'n 3-string ß-vou in die struktuur aanwesig, wat die stabiliteit daarvan verder verhoog. Die oppervlak van ziconotide polyacetate vertoon 'n hoë mate van hidrofilisiteit as gevolg van die interaksie van lading en aminosuurpolariteit.
Die struktuur van ziconotide polyacetate toon die potensiaal daarvan as 'n middel: eerstens, die lengte van die aminosuurvolgorde en die vou daarvan om die aktiewe struktuur te vorm, bied nuwe geleenthede vir kunsmatige sintese en kliniese toepassing; Tweedens maak die hidrofilisiteit van die molekule dit maklik om 'n gehidreerde geneesmiddelvorm te vorm; Derdens kan die stabiliteit van ziconotide polyacetate beïnvloed word deur oksiderende middels of vermindering van middels soos suurstof as gevolg van die disulfiedbinding en die metionien op posisie 12; Laastens beperk die relatiewe grootte en hidrofilisiteit die vermoë om weefsels deur te dring, wat beteken dat ziconotide polyacetate direk in die sellulêre streek van geteikende terapie gelewer kan word vir optimale resultate. Farmakologiese aksie
Intratekale ziconotide polyacetate is effektief in sommige knaagdiermodelle van pyn, soos inflammatoriese pyn en chroniese neuropatiese pyn. Daarbenewens wys hierdie resultate ook duidelik daarop dat ziconotide polyacetate die pynstillende effek daarvan bereik deur op die N-VSCC-teiken op te tree.
Die kliniese werkingsmeganisme van hierdie middel is onbekend. Dierestudies het getoon dat dit N-tipe kalsiumkanale kan bind en kan blokkeer in die oppervlakkige primêre nociceptive afferente senuwee in die ruggraat dorsale horing, waardeur die vrystelling van opwindende neuro-oordragstowwe van die terminale van primêre afferente senuwee belemmer word om die persepsie van die besering te weerstaan.
Die struktuur van ziconotide polyacetate bestaan uit drie disulfiedbindings, wat 'n kompakte en starre struktuur vorm en vier asimmetriese lusse bevat. Dit laat dit toe om NCC's met 'n hoë affiniteit en selektiwiteit te bind, waardeur die toestroming van kalsiumione omkeerbaar blokkeer en neuronale opgewondenheid en vrystelling van neurotransmitter belemmer. Dierestudies het getoon dat ziconotide polyacetate in staat is om pyn in 'n eksperimentele rotmodel op 'n omkeerbare en dosisafhanklike manier te verminder. Daarbenewens kan ziconotide polyacetate spesifieke effekte op pynreseptore hê. As dit direk op die plek van senuwee -letsels by rotte toegedien word, het ziconotide polyacetate die termiese hiperalgesie verminder en pyn in meganiese veroorsaak, maar het geen invloed op die normale ratsenuwees gehad nie. Ziconotide polyacetate het nie tot die verdraagsaamheid van die pynstillende effek gelei as dit deur intratekale inspuiting aan rotte toegedien word nie. Anders as morfien, het intratekale inspuiting van ziconotide polyacetate nie respiratoriese depressie by rotte veroorsaak toe 'n antinociceptive dosis gebruik is nie. "Na intratekale toediening van ziconotide polyacetate (1, 5, 7,5 of 10μg per uur) by 24 pasiënte met chroniese pyn, geen dosis nie - of tydverwante veranderinge in die asemhalingstempo, polsslag en bloeddruk is waargeneem, en geen veranderinge in fisiese of geestelike beoordelings is opgemerk nie." In vitro -studies het getoon dat ziconotide polyacetate die vrystelling van norepinefrien gedeeltelik geblokkeer het sonder om die vrystelling van GABA en glutamaat te beïnvloed, en nie nikotiniese asetielcholienreseptorioonkanale in neurone geblokkeer het nie.
Postyd: 2025-07-16